Desde que os efeitos secundários da
terapia hormonal de substituição (THS) foram relatados em 2002, as evidências têm-se somado de que o tratamento da menopausa aumenta o risco de uma mulher desenvolver
cancro da mama.
O que não estava claro era de que forma isso acontecia.
Dois estudos publicados esta semana na revista Nature mostram de que forma um ingrediente da THS, uma versão sintética da hormona progesterona chamada progestina, pode causar cancro da mama em ratos ao activar a proteína RANKL.As descobertas também sugerem que o bloqueio desta via metabólica através de um medicamento já aprovado para o tratamento da osteoporose pode tratar o cancro da mama.
Largamente prescrita nas décadas de 60 e 70 do século passado para combater os sintomas da menopausa, como os afrontamentos, o THS inicialmente continha apenas uma forma de estrogénio. No entanto, depois de estudos mostrarem que o tratamento apenas com estrogénio aumentava o risco da mulher cancro do endométrio, os fabricantes de medicamentos acrescentaram a progestina à mistura. Milhões de mulheres tomaram a nova terapia combinada.
Tudo isso mudou depois de investigadores que estudavam pacientes inscritos na Iniciativa para a Saúde da Mulher concluírem que a THS aumentava em 25% a probabilidade de as mulheres desenvolverem cancro da mama no espaço de 5 anos, quando comparadas com mulheres que tomavam um placebo. As mulheres abandonaram o tratamento e as taxas de cancro da mama caíram a pique, nos Estados Unidos em mais de 6% em 2003."Como que olhei para os estudos sobre THS como sendo na realidade uma validação em humanos de que a progestina desempenha um papel no desenvolvimento do cancro", diz William Dougall, director científico de investigação oncológica e hematológica da companhia de biotecnologia Amgen, com sede em Seattle, Washington, líder de uma das equipas que associou a RANKL ao cancro da mama.
A proteína RANKL, que faz parte da família das proteínas sinalizadoras imunológicas, é geralmente conhecida pelo seu papel na regeneração do osso. A RANKL activa células especializadas, os osteoclastos, que degradam osso e permitem que o seu cálcio seja reabsorvido.
No entanto, este não é único papel da RANKL na célula. Em 2000, uma equipa liderada por Josef Penninger, então na Universidade de Toronto no Ontário, Canadá, descobriu que ratos sem RANKL têm problema em desenvolver novo tecido mamário quando grávidos, um processo que depende de hormonas sexuais, incluindo a progesterona.
Equipas lideradas por Penninger, que desde então se mudou para a Academia Austríaca de Ciência em Viena, e Dougall mostraram agora que a RANKL também está implicada em modelos em ratinhos de cancro de mama que são conduzidos pela progestina. As duas equipas trabalharam independentemente mas comunicavam uma com a outra sobre os seus resultados. "Ambos sentíamos que é muito importante ter confirmação independente", diz Penninger.
Quando a equipa de Penninger tratou tratou ratos com uma progestina chamada MPA, a expressão da RANKL no tecido mamário dos animais disparou. Entretanto, ratinhos geneticamente modificados de maneira a não produzirem o receptor RANKL no seu tecido mamário que receberam tanto progestina e um composto químico indutor do cancro tinham menos tumores mamários que os ratos normais após oito semanas. A equipa de Penninger também mostrou que a RANKL estimula as células epiteliais mamário a dividirem-se e ajuda a manter as células estaminais que originam os tumores da mama.
A equipa de Dougall adoptou uma abordagem ligeiramente diferente para estabelecer o papel da RANKL nos cancros da mama induzidos pela progestina. Em vez de usar ratinhos que não apresentem a proteína, os investigadores deram aos animais um medicamento contendo anticorpos que impedem que a RANKL comunique com o seu receptor, um tratamento que teve basicamente o mesmo efeito. Ratinhos tratados com o medicamento, bem como com MPA e um carcinogéneo, desenvolveram menos tumores do tecido mamário que ratinhos que não receberam o medicamento.
Dougall e Penninger concordam que bloquear a RANKL pode prevenir os cancros da mama ou tratá-los nos seus estágios iniciais. No entanto, ao contrário da maioria das descobertas com significado médico a partir de investigação básica, a tradução das descobertas sobre a RANKL podem ser rápidas.
O anticorpo que bloqueia a RANKL da Amgen, comercializado com a designação Denosumab, obteve aprovação para o tratamento da osteoporose pela Administração para a Alimentação e Medicamentos americana em Junho. A companhia de biotecnologia ainda não lançou um teste clínico para analisar especificamente se o Denosumab pode prevenir ou tratar tumores da mama primários mas já está a testar se o medicamento previne metástases nos ossos em cancro da mama e outros tumores.
Jane Visvader, chefe do Laboratório do Cancro da Mama no Instituto de Investigação Médica em Parkville, Austrália, diz que o medicamento tem "enorme potencial" de prevenir ou tratar o cancro da mama.
"Seria realmente muito directo trazer isto para a clínica", concorda Cathrin Briskin, bióloga molecular do Instituto Federal de Tecnologia Suíça em Lausanne. "Vale certamente a pena tentar."
No entanto, Briskin salienta que os cancro da mama humanos são notoriamente heterogéneos e alguns continuam a depender de hormonas sexuais para crescer, enquanto outros não. "O facto é que funciona em ratos não significa que vá funcionar em humanos, quando chegamos a humanos precisamos de diferenciar entre os diferentes subtipos de cancro."
